1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Advantan 1 mg/g unguent

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Advantan 1 mg/g cremă
Un gram cremă conţine 1 mg metilprednisolon aceponat.
Excipienţi: alcool cetilstearilic şi butilhidroxitoluen

Advantan 1 mg/g unguent
Un gram unguent conţine 1 mg metilprednisolon aceponat.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Advantan 1 mg/g unguent
Unguent omogen, opac, de culoare albă, cu tentă gălbuie.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Eczemă endogenă (dermatită atopică, neurodermatită), eczemă de contact, eczemă degenerativă,
dishidrotică, numulară, vulgară, neclasificată, eczemă la copii.
4.2 Doze şi mod de administrare
În general, forma farmaceutică de Advantan care se pretează la afecţiunea cutanată respectivă se aplică
în strat subţire, o dată pe zi, pe zona de piele afectată.
În general, durata utilizării nu trebuie să depăşească 12 săptămâni în cazul adulţilor.
Populaţia pediatrică
Nu este necesară ajustarea dozelor când Advantan este administrat la copii şi adolescenţi. În general,
durata de utilizare nu trebuie să depăşească la copii, 4 săptămâni.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii produsului.
Leziuni tuberculoase sau sifilitice la nivelul zonei care trebuie tratată; boli virale (de exemplu varicelă,
herpes zoster), acnee rozacee, ulceraţii, afecţiuni cutanate atrofice şi reacţii cutanate post-vaccinare la
nivelul zonelor care trebuie tratate.
4.4 Atenţionări speciale şi precauţii speciale pentru utilizare
În cazul infecţiilor cutanate bacteriene şi/sau în cazul infecţiilor fungice este necesară asocierea
terapiei specifice.
Dacă pielea se usucă excesiv consecutiv utilizării îndelungate a medicamentului Advantan cremă,
acesta trebuie înlocuit cu una dintre formele farmaceutice cu un conţinut mai mare de grăsime
(Advantan unguent).
Trebuie luate precauţii atunci când se utilizează Advantan pentru a evita contactul cu ochii, răni adânci
deschise şi a mucoaselor.
Nu s-au observat afectări ale funcţiei corticosuprarenalei în cursul tratamentului cu Advantan aplicat
pe zone extinse la adulţi şi copii (40-90% din suprafata pielii) nici chiar în cursul tratamentelor cu
pansamente ocluzive. La voluntarii adulţi sănătoşi după aplicarea Advantan unguent 0,1% pe zone de
60% suprafaţa pielii, în condiţii ocluzive pentru 22 de ore s-a observat suprimarea nivelurilor de
cortizol plasmatic şi influenţă asupra ritmului circadian.
Aplicarea extensivă a corticosteroizilor topici pe zone mari ale corpului sau pentru perioade prelungite
de timp, în special sub ocluzie, duce la o creştere semnificativă a riscului de efecte secundare
sistemice. Reţineţi că scutecele pot fi ocluzive.
În analogie cu administrarea sistemică a corticosteroizilor, utilizarea de corticosteroizi cu administrare
locală poate să ducă la apariţia glaucomului (de exemplu după o doză mare sau după aplicaţii pe zone
întinse pe o perioadă lungă de timp, în cazul folosirii pansamentelor ocluzive sau după aplicaţii la
nivelul pielii din jurul ochilor).
Crema conţine alcool cetilstearilic şi butilhidroxitoluen. Aceşti excipienţi pot provoca reacţii adverse
cutanate locale (de exemplu, dermatită de contact). Butilhidroxitoluenul poate cauza, de asemenea,
iritaţia ochilor şi a mucoaselor. Advantan nu trebuie utilizat în zona ochilor şi a rănilor deschise.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nici una cunoscută, până în prezent.
4.6 Sarcina şi alăptarea
Nu există date suficiente privind utilizarea Advantan la femeile însărcinate.
Studiile experimentale la animale cu metilprednisolon aceponat au demonstrat embriotoxicitate şi / sau
efecte teratogene (vezi pct.5.3 ). În general, utilizarea de preparate topice care conţin corticoizi ar
trebui să fie evitată în timpul primului trimestru de sarcină. În special, tratarea suprafeţelor mari,
utilizarea prelungită sau pansamente ocluzive trebuie evitate în timpul sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice sugerează faptul că este posibilă o creştere a riscului de apariţie a
fisurilor labio-palatine la nou–născuţii femeilor care au primit tratament cu glucocorticoizi pe cale
sistemică în primul trimestru de sarcină.
Indicaţia clinică pentru tratamentul cu Advantan trebuie să fie atent revizuită şi analizate beneficiile în
comparaţie cu riscurile potenţiale la femeile gravide.
Alăptarea
La şobolani, s-a arătat că metilprednisolon aceponat, practic, nu se transferă la nou-născuţii, prin
intermediul laptelui matern. Dar nu se ştie dacă aceponatul de metilprednisolon este secretat în laptele
uman la administrarea sistemică a cortocosteroizilor care s-au regăsit în laptele uman. Nu se cunoaşte
dacă administrarea topică de Advantan ar putea duce la o absorbţie sistemică suficientă de aceponat de
metilprednisolon şi de a produce cantităţi detectabile în laptele matern. Prin urmare, se recomandă
prudenţă atunci când Advantan este administrat la femeile care alăptează.
Femeile care alăptează nu trebuie tratate la sâni. Tratamentul suprafeţelor mari, utilizarea prelungită
sau pansamentele ocluzive trebuie evitate în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Advantan nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
4.8 Reacţii adverse
În cursul studiilor clinice, cele mai frecvente reacţii adverse observate au inclus senzaţie de arsură, şi
prurit la locul de aplicare al Advantan cremă şi unguent. Pentru Advantan unguent, cel mai frecvent au
fost observate foliculită şi senzatie de arsură la locul de aplicare.
Frecvenţa reacţiilor adverse observate în studiile clinice sunt date în tabelul de mai jos şi sunt definite
în funcţie de frecvenţa apariţiei conform MedDRA: foarte frecvente (>1 / 10); frecvente (>1 / 100, <1 /
10); mai puţin frecvente (>1 / 1000, <1 / 100), rare (> 1 / 10, 000 < 1 / 1, 000); foarte rare (<1 / 10,
000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Pentru codificare a
fost utilizată versiunea 12.0 a MedDRA.

Ca şi în cazul altor corticoizi pentru aplicare topică, pot să apară următoarele reacţii adverse locale:
vergeturi cutanate, foliculite la locul de aplicare, hipertricoza, telangiectazia, dermatita periorală,
decolorarea pielii, şi reacţii cutanate alergice la oricare dintre componentele formelor farmaceutice.
Efectele sistemice datorită absorbţiei pot să apară atunci când preparatele topice care conţin corticoizi
sunt aplicate pe piele.
4.9 Supradozaj
Rezultatele studiilor de toxicitate acută arată că nu se preconizează nici un risc de intoxicaţie acută în
urma unei aplicări unice a unei doze foarte mari (aplicare pe o zonă întinsă, în condiţii favorabile
pentru absorbţie) sau în urma ingestiei accidentale.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: corticosteroizi cu potenţă mare (grup III).
Codul ATC: D07AC14
În urma aplicării locale, Advantan inhibă reacţiile cutanate inflamatorii şi alergice, precum şi reacţiile
asociate cu proliferare excesivă, ducând la remiterea simptomelor evidente (eritem, edem, infiltraţie,
lichenificare) şi a acuzelor subiective (prurit, senzaţie de arsură, durere).
Se ştie că aceponatul de metilprednisolon se leagă de receptorul glucocorticoid intracelular, acest lucru
fiind valabil îndeosebi pentru metabolitul său principal, 6α-metilprednisolon–17–propionat, care se
formează prin clivare la nivelul pielii.
Complexul receptor corticosteroid se leagă de anumite regiuni ale ADN, declanşând astfel o serie de
efecte biologice.
Legarea complexului receptor-glucocorticoid duce la inducerea sintezei de macrocortină.
Macrocortina inhibă eliberarea de acid arahidonic şi, astfel, inhibă producerea de mediatori ai
inflamaţiei cum ar fi prostaglandinele şi leucotrienele.
Acţiunea imunosupresoare a glucocorticoizilor poate fi explicată prin inhibarea sintezei de citokine şi
printr-un efect antimitotic, care până în prezent nu este pe deplin elucidat.
Inhibarea sintezei de prostaglandine cu efect vasodilatator sau potenţarea efectului vasoconstrictor al
epinefrinei duce în cele din urmă la efectul vasoconstrictor al glucocorticoizilor.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Aceponatul de metilprednisolon (AMP) devine disponibil la nivelul pielii din toate formele de
condiţionare (emulsie, cremă, unguent). Concentraţia în stratul cornos şi în straturile vii ale pielii
descreşte dinspre exterior spre interior.
Aceponatul de metilprednisolon este hidrolizat în epiderm şi în derm, cu formarea principalului său
metabolit 6α–metilprednisolon–17-propionat, care se leagă mai intens de receptorul corticoid (o
dovadă de „bioactivare” la nivelul pielii).
Gradul de absorbţie percutanată depinde de starea pielii, de forma farmaceutică folosită şi de condiţiile
de aplicare (deschisă/ocluzivă).
Absorbţia percutanată a aceponatului de metilprednisolon din cremă şi unguent a fost investigată la
voluntarii sănătoşi. Absorbţia percutanată după aplicaţia deschisă a Advantan cremă (2 x 20 g pe zi)
timp de 5 zile a fost estimată la 0,34% corespunzând la o sarcină de corticoid de aproximativ 2
micrograme/kg/zi. Cifrele respective după aplicaţie deschisă de unguent Advantan (2 x 20 g pe zi)
timp de 8 zile a fost 0,65% (absorbţie) sau micrograme / kg / zi (de sarcină). În condiţii ocluzive
aplicarea de zi cu zi de 2 x 20 g cremă Advantan timp de 8 zile a dus la o absorbţie percutanată medie
de cca. 3% corespunzătoare la o sarcină de corticoid sistemic de cca 20 micrograme/kg/zi.
în cazul aplicării deschise a fost doar cu puţin (2,5 %) mai mare decât absorbţia percutanată la
voluntarii cu piele sănătoasă (0,5–1,5 %). Absorbţia percutanată a aceponat de metilprednisolon din
cremă, unguent şi emulsie a fost investigată la voluntari sănătoşi. Absorbţia percutanată de
metilprednisolon aceponat prin pielea pre-afectată prin îndepărtarea stratului cornos a dus la absorbţia
distinct mai mare (13-27% din doză). La pacienţii adulţi cu psoriazis şi la pacientii atopici, absorbţia
percutanată a cremei de aceponat de metilprednisolon a fost de aproximativ 2,5%. În trei copii atopici
(9-10 ani), absorbţia percutanată de metilprednisolon aceponat a unguentului a fost de aproximativ
0,5-2% şi astfel nu mai mare, comparativ cu adulţii.
După ce ajunge în circulaţia sistemică, produsul de hidroliză primar aceponat de metilprednisolon, 6α-
metil-prednisolon-17-propionat este rapid conjugat cu acidul glucuronic şi ca urmare, inactivat.
Metaboliţii de aceponatului de metilprednisolon (metabolit principal: 6α-metil prednisolon-17-
propionat-21-glucuronid) sunt eliminaţi în principal prin rinichi, cu un timp de înjumătăţire de
aproximativ 16 ore. După administrarea iv, eliminarea în urină şi fecale a fost completă în termen de 7
zile. Nu a avut loc acumularea substanţei sau metaboliţilor săi în organism.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile referitoare la toleranţa sistemică după administrarea repetată subcutanată şi dermică, s-a
evidenţiat faptul că administrarea metilprednisolonului are profilul de acţiune al unui glucocorticoid
tipic. În urma acestor rezultate se poate trage concluzia că, în urma utilizării terapeutice a Advantan,
nu este de aşteptat să apară alte efecte adverse în afara celor tipice pentru glucocorticoizi, chiar în
condiţii extreme cum ar fi aplicarea pe suprafeţe întinse şi/sau cu pansamente ocluzive.
Studiile cu Advantan referitoare la embrio-toxicitate au dus la obţinerea unor rezultate tipice pentru
glucocorticoizi, adică au fost induse efecte embrio-letale şi/sau teratogene folosind sistemul de testare
corespunzător. Ţinând cont de aceste rezultate, trebuie acordată o atenţie specială la prescrierea
Advantan în timpul sarcinii. Rezultatele studiilor epidemiologice sunt rezumate la secţiunea „4.6
Sarcina şi alăptarea”.
Nici studiile in vitro pentru identificarea mutaţiilor genetice la bacterii şi la celule de mamifere, nici
studiile in vitro şi in vivo pentru identificarea mutaţiilor genetice şi cromozomiale nu au indicat că
AMP ar avea potenţial genotoxic.
Nu au fost efectuate studii specifice referitoare la carcinogeneză. Cunoştinţele actuale despre structura,
mecanismul efectului farmacologic şi rezultatele din studiile referitoare la toleranţa sistemică în cazul
administrării îndelungate nu indică nici o creştere a riscului de apariţie a tumorilor. Deoarece în
condiţiile respectării recomandărilor de utilizare, aplicarea dermică a medicamentului Advantan nu
duce la expunerea sistemică necesară unui efect imunosupresor, este de aşteptat ca acesta să nu aibă
nici o influenţă asupra apariţiei tumorilor.
În studiile despre toleranţa locală a aceponatul de metilprednisolon şi a formulelor de condiţionare a
Advantan la nivelul pielii şi mucoaselor, nu s-au înregistrat alte rezultate în afara efectelor secundare
locale cunoscute pentru glucocorticoizi.
Nu a fost evidenţiat un potenţial efect de sensibilizare la nivelul pielii la purcelusii de guineea.