Compozitie
Talliton 6,25 mg
Un comprimat contine carvedilol 6,25 mg si excipienti: quinoline Yellow (E 104), stearat de magneziu, povidona K 25, dioxid de siliciu coloidal anhidru, zahar, crospovidona, lactoza monohidrat.
Talliton 12,5 mg
Un comprimat contine carvedilol 12,5 mg si excipienti: sunset Yellow (E 110), stearat de magneziu, povidona K 25, dioxid de siliciu coloidal anhidru, zahar, crospovidona, lactoza monohidrat.
Talliton 25 mg
Un comprimat contine carvedilol 25 mg si excipienti: stearat de magneziu, povidona K 25, dioxid de siliciu coloidal anhidru, zahar, crospovidona, lactoza monohidrat.

Grupa farmacoterapeutica:
Agenti alfa si beta-blocanti.

Indicatii terapeutice
Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale - poate fi utilizat singur sau în asociere cu alte medicamente antihipertensive (în principal cu hidroclorotiazide).
Tratamentul anginei pectorale cronice stabile.
Tratamentul insuficientei cardiace cronice (clasa II sau III NYHA*, pentru prevenirea evolutiei afectiunii în asociere cu diuretice, inhibitori ECA sau digoxina)
*NYHA (New York Heart Association)

Contraindicatii
- Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipientii produselor.
- Insuficienta cardiaca necontrolata terapeutic sau insuficienta cardiaca severa (insuficienta cardiaca decompensata NYHA clasa IV ce necesita terapie intravenoasa inotropa).
- Insuficienta hepatica severa.
- Astm bronsic, bronhopneumopatie cronica obstructiva, hipertensiune pulmonara, cord pulmonar.
- Hipotensiune arteriala severa (tensiune arteriala sistolica <85 mmHg).
- Soc cardiogen.
- Bradicardie severa (sub 50 batai pe minut în repaus).
- Sindromul sinusului bolnav (daca nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
- Bloc AV de gradul II sau III (daca nu este instalat un stimulator cardiac permanent).
- Feocromocitom (daca nu se asociaza alfa blocante).
- Copii si adolescenti sub 18 ani (siguranta si eficacitatea utilizarii la aceasta grupa de pacienti nu au fost stabilite).
- Sarcina si alaptarea.

Precautii
Hipotensiune arteriala ortostatica: în special la debutul tratamentului cu carvedilol si la cresterea dozei, poate sa apara hipotensiune arteriala ortostatica, cu ameteala si vertij, uneori cu lipotimie. Pacientii cu insuficienta cardiaca, vârstnicii sau pacientii care fac tratament concomitent cu alte antihipertensive sau diuretice sunt mai expusi la risc. Aceste reactii pot fi prevenite prin administrarea unor doze initiale mai mici, prin ajustarea atenta a dozei de întretinere si prin administrarea medicamentului odata cu alimentele. Pacientii vor fi sfatuiti cum sa evite simptomele hipotensiunii ortostatice (precautii la trecerea în ortostatism; în caz de vertij pacientul va adopta pozitia sezânda sau clinostatismul). Pacientii vârstnici vor începe tratamentul cu doze mai mici (vezi Doze si mod de administrare).
Întreruperea tratamentului: daca tratamentul cu carvedilol (sau alte beta blocante) este brusc întrerupt, pot apare transpiratie, tahicardie, dispnee, agravarea anginei pectorale. Pacientii cei mai expusi la risc sunt cei cu angina pectorala la care se poate produce un accident coronarian acut. Dozele trebuie reduse treptat, în 1 - 2 saptamâni.
Daca tratamentul este întrerupt mai mult de 2 saptamâni, se va relua cu cea mai mica doza.

Bradicardia
Doza trebuie redusa daca pacientul devine bradicardic (frecventa cardiaca aproximativ 55 batai/min) în timpul tratamentului.

Insuficienta hepatica: carvedilolul poate determina în mod exceptional insuficienta hepatica. Când apare suspiciune clinica de afectare hepatica, functia hepatica va fi verificata. in caz de insuficienta hepatica, pacientul trebuie sa întrerupa tratamentul cu carvedilol. De regula, functia hepatica se normalizeaza dupa întreruperea tratamentului.

Lactoza
Fiecare comprimat contine 50 mg lactoza. Aceasta cantitate trebuie luata în consideratie la pacientii cu deficit de lactaza, galactosemie si sindrom de malabsorbtie de glucoza/galactoza.

Zahar
Fiecare comprimat contine 12,5 mg zahar. Continutul de zahar trebuie luat în considerare în cazul diabetului zaharat, intolerantei ereditare la fructoza, sindromului de malabsorbtie al glucozei/galactozei sau deficientei de zaharaza/isomaltaza.

Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni
Interactiuni farmacocinetice
Deoarece carvedilolul este supus metabolizarii oxidative, metabolizarea si farmacocinetica sa pot fi afectate de inducerea sau inhibitia sistemului enzimatic al citocromului P450.
-rifampicina - datorita inductiei enzimatice pe care o determina, poate sa scada concentratia plasmatica a carvedilolului cu 70%
-barbiturice - datorita inductiei enzimatice pe care o determina barbituricele pot scadea eficacitatea carvedilolului
-cimetidina - creste biodisponibilitatea carvedilolului cu 30% (asociere contraindicata)
-digoxina - concentratia plasmatica a digoxinei scade în cazul administrarii concomitente cu carvedilolul. Este recomandata o monitorizare accentuata a concentratiilor plasmatice de digoxina la începerea, ajustarea sau întreruperea tratamentului cu carvedilol.

-inhibitori ai izoenzimei CYP2D6 - desi interactiunea carvedilolului cu inhibitorii puternici CYP2D6 (de exemplu chinidina, fluoxetina, paroxetina, propafenona) nu a fost în mod sistematic studiata, acesti inhibitori pot creste nivelul enantiomerului R(+) al carvedilolului.
Incidenta mare de aparitie a ametelilor este data probabil de concentratia ridicata de enantiomer R(+) cu proprietati a blocante.
-ciclosporina - într-un studiu clinic la pacienti având transplant renal, doza de ciclosporina a trebuit sa fie redusa cu 20% dupa administrarea concomitenta de carvedilol.
Carvedilolul scade metabolizarea ciclosporinei.

Interactiuni farmacodinamice
- anticatecolaminice (reserpina, inhibitori MAO) pot cauza o bradicardie severa si hipotonie când se administreaza concomitent cu carvedilolul - asociere contraindicata.
- clonidina si carvedilolul se pot potenta reciproc în ceea ce priveste scaderea tensiunii arteriale si efectele asupra scaderii frecventei cardiace. Când se administreaza concomitent, întreruperea tratamentului trebuie sa se faca gradat începând cu carvedilolul, apoi, dupa câteva zile clonidina poate fi întrerupta gradat.
- digoxina: administrarea concomitenta de carvedilol si digoxina duce la cresterea concentratiei plasmatice a digoxinei (a se vedea interactiuni farmacocinetice). În plus atât Talliton cât si digoxina scad conducerea atrioventriculara. În consecinta, este necesar un control medical strict la initierea tratamentului cu carvedilol, la cresterea dozei de carvedilol sau la oprirea tratamentului cu carvedilol în timpul terapiei cu digoxina.

- blocante ale canalelor de calciu si antiaritmice: tensiunea arteriala, frecventa cardiaca si monitorizarea electrocardiografica este necesara în cazul co-administrarii de carvedilol cu blocante ale canalelor de calciu (în special cu verapamilul sau diltiazem) sau un agent antiaritmic (mai ales în cazul antiaritmicelor de clasa I de medicamente). Administrarea concomitenta intravenoasa a acestora cu carvedilolul este contraindicata (vezi Contraindicatii).
Desi asocierea de medicamente de tipul dihidropiridinelor cu blocante ale canalelor de calciu si cu beta-blocante este în general bine tolerata, ocazional, ele pot determina hipotensiune arteriala severa si insuficienta cardiaca. Pacientii cu insuficienta cardiaca preexistenta, stenoza aortica sau aritmie cardiaca pot fi expusi la riscul aparitiei acestor efecte. De aceea asocierile mentionate anterior necesita control medical frecvent, în special la pacientii cu risc crescut.
- insulina si hipoglicemiantele orale: beta blocantele pot creste efectul hipoglicemiant al insulinei si al hipoglicemiantelor orale, ducând la cresterea riscului de hipoglicemie. În plus aceste produse mascheaza simptomele hipoglicemiei (de exemplu, tahicardia). De aceea este recomandat controlul frecvent al glicemiei (vezi Atentionari speciale.)
- nitrati organici si antihipertensive: ca si alte beta blocante, carvedilolul potenteaza efectul altor antihipertensive (în special acela al guanetidinei, rezerpinei, a metildopei, clonidinei, guanfacinei) sau efectul medicamentelor care pot sa scada tensiunea arteriala.
Utilizarea concomitenta a acestor medicamente cu carvedilol necesita controlul strict al tensiunii arteriale, rata inimii si monitorizare electro-cardiografica.
- anestezice generale: datorita efectelor inotrop negativ si hipotensiv, utilizarea concomitenta de carvedilol si anestezice generale necesita precautii speciale. Este de preferat alegerea unui anestezic general cu un potential inotrop negativ scazut.
- medicamente care actioneaza asupra sistemului nervos central (hipnotice, tranchilizante, antidepresive triciclice si alcoolul): administrarea concomitenta a carvedilolului si a medicamentelor care actioneaza asupra sistemului nervos central duce la o potentare reciproca a efectelor (cu exceptia barbituricelor care determina scaderea efectului carvedilolului prin inductie enzimatica).
- antiinflamatoare nesteroidiene: administrarea concomitenta a antiinflamatoarelor nesteroidiene si a antihipertensivelor (cum ar fi blocante ale receptorilor beta) poate sa scada efectul antihipertensiv, prin scaderea producerii de prostaglandine renale vasodilatatoare.
- alfa si beta simpatomimetice: hipertensiune arteriala, bradicardie reflexa accentuata si asistola sunt iminente în cazul coadministrarii acestor medicamente cu carvedilol. În cazul unei reactii anafilactice, beta-blocantele neselective cum este carvedilolul pot determina rezistenta la adrenalina. Administrarea glucagonului poate fi utila în câteva cazuri, având în vedere efectul simpatomimetic bazat pe cresterea nivelelor intracelulare de cAMP si care nu este dependent de beta receptori.
- agonisti beta adrenergici: co-administrarea unui agonist beta-adrenergic poate antagoniza receptorii beta blocând efectul carvedilolului,
-ergotamina: efectul vasoconstrictor al ergotaminei trebuie luat în considerare în cazul administrarii concomitente cu carvedilol
- derivatii xantinici (aminofilina, teofilina): derivatii xantinici si blocantele neselective ale beta receptorilor îsi scad reciproc efectul. În general blocantele neselective ale receptorilor beta cresc rezistenta bronhiala. Activitatea beta adrenergica este crescuta de efectul inhibitor al teofilinei asupra fosfodiesterazei, si astfel scade efectul beta blocant.

Atentionari speciale
Insuficienta cardiaca cronica: Daca Talliton este administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale sau anginei pectorale la pacientii care prezinta si insuficienta cardiaca, începerea tratamentului cu Talliton trebuie efectuat dupa schema recomandata pentru tratamentul insuficientei cardiace: doza initiala nu trebuie sa depaseasca 3,125 mg de 2 ori pe zi si orice crestere a dozei trebuie efectuata numai dupa o perioada minima de 14 zile de tratament (a se vedea Doze si mod de administrare).
Administrarea carvedilolului la pacienti sub tratament cu diuretice, IECA si/sau digitalice pentru insuficienta cardiaca, necesita un control medical strict deoarece atât carvedilolul cât si glicozidele tonicardiace încetinesc conductia atrio-ventriculara. Functia renala trebuie controlata frecvent la pacientii cu insuficienta cardiaca daca tensiunea arteriala sistolica initiala este sub 100 mmHg sau daca pacientii prezinta concomitent ischemie cardiaca, tulburari vasculare arteriale periferice sau insuficienta renala, deoarece în timpul tratamentului cu Talliton poate sa apara deteriorarea functiei renale (de obicei tranzitorie). În cazul în care se observa deteriorarea functiei renale, se întrerupe tratamentul sau se reduc dozele.

Pacientii cu Angor Prinzmetal
Beta-blocantele non-selective pot determina dureri toracice la pacientii cu angina Prinzmetal. Desi carvedilolul, prin activitatea sa alfa-blocanta, poate preveni aceste simptome, nu exista experienta cu carvedilol la acesti pacienti. De aceea se recomanda prudenta la pacienti cu suspiciune de angor Prinzmetal. Nu se recomanda administrarea la pacientii cu angina instabila.
Se recomanda utilizarea cu prudenta a carvedilolului la pacientii cu bloc atrio-ventricular de gradul I.

Bloc AV gradul I
Deoarece carvedilolul scade conducerea atrioventriculara, administrarea sa la pacienti cu bloc AV gradul I necesita precautii speciale si monitorizarea frecventa electrocardiografica.
Doze si mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate oral cu o cantitate suficienta de lichid. Administrarea comprimatelor se recomanda sa se faca în timpul mesei (pentru a reduce riscul hipotensiunii ortostatice).
Dozele trebuie stabilite individual. Tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute progresiv la fiecare 7 - 14 zile, pâna la atingerea efectului clinic dorit. Dupa prima doza si dupa fiecare crestere a dozei se recomanda masurarea tensiunii arteriale a pacientului în ortostatism la 1 ora de la administrarea dozei, pentru a exclude posibila hipotensiune arteriala ortostatica.
Tratamentul cu carvedilol se va întrerupe treptat, într-o perioada de 1 - 2 saptamâni.
Daca tratamentul a fost întrerupt mai mult de 2 saptamâni, se va relua cu cea mai mica doza.

Hipertensiune arteriala esentiala
Doza initiala recomandata este de 12,5 mg carvedilol dimineata, dupa micul dejun, sau 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi (dimineata si seara). Dupa 7 - 14 zile de tratament, posibil chiar dupa 2 zile, doza se va creste la 25 mg carvedilol dimineata sau 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe zi. Dupa 14 zile de tratament, doza poate fi crescuta din nou, la 50 mg carvedilol pe zi.
Doza totala zilnica în tratamentul hipertensiunii arteriale nu va depasi 50 mg carvedilol.

Angina pectorala cronica stabila
Doza recomandata la începutul tratamentului cu Talliton este de 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe zi, dupa mese. Dupa 7 - 14 zile de tratament, doza poate fi crescuta la 25 mg carvedilol de doua ori pe zi. Daca aceasta doza este ineficace, dupa 14 zile de administrare se poate creste doza la 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi daca pacientul o tolereaza bine. Doza zilnica totala în tratamentul anginei pectorale cronice nu va depasi 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi. În cazul pacientilor peste 70 de ani, doza maxima nu va depasi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi.

Insuficienta cardiaca cronica
Dozele trebuie individualizate. Pacientul trebuie sa fie sub monitorizare medicala atenta în primele 2 - 3 ore dupa doza initiala si dupa fiecare crestere a dozei, iar toleranta la medicament trebuie testata. Daca apare bradicardie (puls sub 55 batai/min.), doza de Talliton trebuie redusa. Daca apar simptome de hipotensiune arteriala, trebuie întâi redusa doza de diuretic sau inhibitor ECA, iar, daca aceste masuri sunt insuficiente, se va reduce si doza de Talliton .
Talliton este recomandat a fi utilizat în completarea tratamentului standard, ca diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si/sau digitala. Poate fi, de asemenea, administrat pacientilor care nu tolereaza inhibitorii ECA. Talliton poate fi administrat pacientilor numai dupa ce dozele de diuretic, inhibitor ECA si digitala (daca este administrata) au fost stabilite.
La initierea tratamentului cu Talliton sau dupa cresterea dozelor, poate aparea o agravare temporara a insuficientei cardiace. În acest caz, trebuie crescuta doza de diuretic. Uneori este necesara reducerea temporara a dozei de Talliton sau chiar întreruperea tratamentului. Când starea clinica s-a stabilizat, tratamentul cu Talliton si/sau cresterea dozelor pot fi reluate. Daca insuficienta cardiaca evolueaza spre o forma severa (clasa IV - NYHA), întregul tratament trebuie revizuit.
Doza initiala recomandata este de 3,125 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Daca aceasta doza este bine tolerata, poate fi crescuta treptat (la interval de 2 saptamâni) pâna la doza optima. Urmatoarele doze sunt de 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi, dupa aceea de 12,5 mg carvedilol, de 2 ori/zi si, în final, de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Pacientul trebuie sa utilizeze doza cea mai mare pe care o tolereaza bine. Doza maxima recomandata este de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. La pacientii care au peste 85 kg, doza poate fi crescuta cu atentie la 50 mg carvedilol, de 2 ori pe zi.

Ajustarea dozelor
-Hipertensiune: se recomanda o doza de început mai mica, respectiv 12,5 mg, în una sau doua prize zilnice. Daca este necesar doza poate fi crescuta dupa o perioada de doua saptamâni la o doza zilnica maxima de 50 mg, în doua prize.
- Angina pectorala cronica stabila: ÃŽn cazul pacientilor peste 70 de ani, doza maxima nu va depasi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi.
- Insuficienta cardiaca cronica asociata acestor afectiuni: doza uzuala este aceeasi ca pentru adulti.
-Insuficienta renala: doza uzuala nu este influentata de prezenta insuficientei renale deoarece eliminarea primara se face prin fecale. Studiile farmacocinetice la pacientii cu insuficienta renala de intensitate diferita arata ca functia renala nu afecteaza semnificativ profilul farmacocinetic al carvedilolului. De aceea ajustarea dozei la acesti pacienti nu este necesara.

Reactii adverse
Profilul reactiilor adverse asociate utilizarii carvedilolului în tratamentul hipertensiunii arteriale si a anginei pectorale este asemanator cu cel observat în insuficienta cardiaca cronica, desi la acesti pacienti incidenta reactiilor adverse este mai mica.

ÃŽn cazul tratamentului hipertensiunii arteriale si anginei pectorale
Reactii adverse nervos centrale
- frecvente: ameteli, cefalee, fatigabilitate, de obicei usoare si apar
în mod particular la începerea tratamentului.
- putin frecvente: dispozitie depresiva, tulburari de somn, parestezii, astenie.
Reactii adverse cardiovasculare
- frecvente: bradicardie, hipotensiune arteriala ortostatica, în special la începutul tratamentului
- putin frecvente: hipotensiune arteriala, sincopa, tulburari ale circulatiei periferice (extremitati reci), exacerbarea simptomelor la pacientii cu claudicatie intermitenta sau fenomene Raynaud, bloc A-V, angina pectorala, simptome de insuficienta cardiaca si edeme periferice.
Reactii adverse respiratorii
- frecvente: astm/dispnee la pacientii cu predispozitie
- rare: nas înfundat, wheezing si simptome asemanatoare gripei
Reactii adverse gastro-intestinale
- frecvente: tulburari gastro-intestinale (cu simptome ca greata, dureri abdominale, diaree),
- putin frecvente: constipatie si varsaturi.
Reactii adverse cutanate
- putin frecvente: exantem alergic, dermatita, urticarie, prurit si reactii asemanatoare lichenului plan, transpiratii abundente); pot aparea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente.
Reactii adverse metabolice
-datorita proprietatilor beta-blocante este posibil ca un diabet zaharat latent sa devina manifest, diabetul manifest sa se agraveze si contra-reglarea glicemiei sa fie inhibata.
Reactii adverse hematologice si modificari biochimice
- au fost raportate cazuri izolate de modificari ale transaminazelor serice, trombocitopenie si leucopenie.
Altele
- Frecvente: dureri la nivelul extremitatilor, lacrimare redusa
- putin frecvente: impotenta sexuala, tulburari de vedere
- rare: uscaciunea gurii, tulburari de mictiune si iritatii oculare
- izolate: reactii alergice

In cazul tratamentului din insuficienta cardiaca
Reactii adverse nervos centrale
-foarte frecvente: ameteli, cefalee, care sunt de obicei usoare si apar
în mod particular la începerea tratamentului; astenie (incluzând fatigabilitate)
Reactii adverse cardiovasculare
- frecvente: bradicardie, hipotensiune arteriala ortostatica, hipotensiune arteriala, edeme (incluzând edeme generalizate, declive, genitale, la nivelul picioarelor), hipervolemie si supraîncarcare lichidiana în special la începutul tratamentului
- putin frecvente: sincopa (incluzând presincopa), bloc A-V si insuficienta cardiaca în timpul cresterii progresive a dozei
Reactii adverse digestive
- frecvente: greata, varsaturi, diaree
Reactii adverse cutanate
- dermatita, transpiratii abundente
Reactii adverse metabolice
- frecvente: crestere în greutate si hipercolesterolemie. Hiperglicemie, hipoglicemie si îngreunarea controlului glicemic sunt de asemenea frecvente la pacienti cu diabet zaharat preexistent.
Reactii adverse hematologice si modificari biochimice
- rare: trombocitopenie
- au fost raportate cazuri izolate de leucopenie.
Altele
- frecvente: tulburari de vedere
- rare: insuficienta renala acuta si tulburari functionale renale la pacienti cu boli vasculare difuze si/sau insuficienta renala.
Frecventa reactiilor adverse nu este dependenta de doza, cu exceptia ametelilor, tulburarilor de vedere si bradicardiei.

Supradozaj
Supradozajul poate determina mai ales hipotensiune arteriala (cu ameteala sau vertij; posibil lipotimie) si bradicardie. De obicei este suficient sa se reduca doza sau sa se întrerupa temporar tratamentul.
In plus, supradozajul poate produce dispnee datorita bronhospasmului, varsaturi, insuficienta cardiaca, si în cazurile severe chiar soc cardiogen, tulburari ale constientei pâna la coma, convulsii generalizate, tulburari de conducere si stop cardiac.
Se vor lua masuri pentru îndepartarea medicamentului neabsorbit. Trebuie monitorizate atent functiile vitale ale pacientului în spitale sau în unitatile de terapie intensiva. Tratamentul este simptomatic, cu agonisti de receptori adrenergici.
Terapie posibila: orciprenalina si/sau glucagon pentru sustinerea functiei cardiace si a circulatiei; atropina si eventual un stimulator cardiac în caz de bradicardie excesiva; beta 2-simpatomimetice în caz de bronhospasm; noradrenalina ori norfenefrina în caz de vasodilatatie periferica; diazepam în caz de convulsii.
Durata tratamentului depinde de gradul de intoxicatie. În caz de intoxicatie severa, timpul de eliminare al carvedilolului poate fi prelungit. Pacientul va fi tinut sub observatie pâna la stabilizare clinica.

Pastrare
A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj.
A se pastra la temperaturi sub 25 gr C, in ambalajul original.
A nu se lasa la indemna copiilor.

Ambalaj
Cutie cu un flacon din sticla bruna a 30 comprimate.