1.       DENUMIREA COMERCIALÃ A MEDICAMENTULUI
Urorec 4 mg capsule

2.       COMPOZITIA CALITATIVÃ SI CANTITATIVÃ
Fiecare capsulã contine silodosin 4 mg. Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICÃ
Capsulã de culoare galbenã, opacã, din gelatinã, de mãrimea 3.

4. DATE CLINICE

4.1      Indicatii terapeutice
Tratamentul semnelor si simptomelor hiperplaziei prostatice benigne (HPB).

4.2      Doze si mod de administrare
Doza recomandatã este de o capsulã de Urorec 8 mg zilnic. Pentru grupurile speciale de pacienti se recomandã o capsulã de Urorec 4 mg zilnic (vezi mai jos).

Pacienti vârstnici
Nu este necesarã ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficientã renalã
Nu este necesarã ajustarea dozei la pacientii cu insuficientã renalã usoarã (ClCR >50 si <80 ml/min). La pacientii cu insuficientã renalã moderatã (ClCr >30 si <50 ml/min) se recomandã o dozã initialã de 4 mg o datã pe zi, care poate fi crescutã la 8 mg o datã pe zi, dupã o sãptãmânã de tratament, în functie de rãspunsul individual al pacientului. Nu se recomandã utilizarea la pacientii cu insuficientã renalã severã (ClCR <30 ml/min) (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Insuficientã hepaticã
Nu este necesarã ajustarea dozei la pacientii cu insuficientã hepaticã usoarã pânã la moderatã. Nu se recomandã utilizarea la pacientii cu insuficientã hepaticã severã, deoarece nu existã date disponibile (vezi pct. 4.4 si 5.2).

Copii si adolescenti
Nu existã nicio indicatie relevantã pentru utilizarea Urorec la copii si adolescenti.

Mod de administrare
Capsula trebuie administratã împreunã cu alimente, de preferintã la aceeasi orã în fiecare zi. Capsula nu trebuie sfãrâmatã sau mestecatã ci înghititã întreagã, de preferintã cu un pahar cu apã.

4.3     Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activã sau la oricare dintre excipienti.
4.4     Atentionãri si precautii speciale pentru utilizare

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)
SIFI (o variantã a sindromului de pupilã micã) a fost observat în timpul interventiilor chirurgicale pentru cataractã la unii pacienti aflati sub tratament cu α 1-blocante sau care fuseserã tratati anterior cu α 1-blocante. Acesta poate duce la complicatii procedurale crescute în timpul interventiilor chirurgicale. Nu se recomandã initierea terapiei cu Urorec la pacientii programati pentru o interventie chirurgicalã pentru cataractã. S-a recomandat întreruperea tratamentului cu α 1-blocante cu 1-2 sãptãmâni înaintea unei interventii chirurgicale pentru cataractã, dar beneficiul si durata încetãrii tratamentului înaintea interventiei chirurgicale pentru cataractã nu au fost stabilite încã.

În timpul evaluãrii preoperatorii, medicii chirurgi si echipele de oftalmologi trebuie sã ia în considerare dacã pacientii programati pentru interventia chirurgicalã pentru cataractã sunt sau au fost tratati cu Urorec, pentru a se asigura cã mãsurile corespunzãtoare pentru abordarea terapeuticã a SIFI în timpul interventiei chirurgicale sunt disponibile.

Efecte ortostatice
Frecventa efectelor ortostatice în cazul administrãrii Urorec este foarte micã. Cu toate acestea, la unii pacienti poate apãrea o scãdere a presiunii sanguine, care duce în cazuri rare la sincopã. La primele semne de hipotensiune ortostaticã (cum sunt ametelile posturale), pacientul trebuie sã se aseze pe un scaun sau sã se întindã pe pat pânã la disparitia simptomelor. Tratamentul cu Urorec nu este recomandat la pacientii cu hipotensiune arterialã ortostaticã.

Insuficientã renalã
Utilizarea Urorec nu este recomandatã la pacientii cu insuficientã renalã severã (ClCr <30 ml/min) (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Insuficientã hepaticã
Utilizarea Urorec nu este recomandatã la pacientii cu insuficientã hepaticã severã, deoarece nu existã date disponibile la acesti pacienti (vezi pct. 4.2 si 5.2).

Carcinom de prostatã
Deoarece HPB si carcinomul de prostatã pot prezenta aceleasi simptome si pot exista concomitent, pacientii suspectati de HPB trebuie examinati înaintea începerii terapiei cu Urorec, pentru a exclude prezenta carcinomului de prostatã. Înaintea tratamentului si ulterior, la intervale periodice, trebuie efectuatã examinarea digitalã rectalã si, când este necesar, determinarea antigenului specific prostatic (PSA).

Tratamentul cu Urorec duce la o scãdere a cantitãtii de spermã ejaculatã în timpul orgasmului, care poate afecta temporar fertilitatea masculinã. Acest efect dispare dupã întreruperea tratamentului cu Urorec (vezi pct. 4.8).

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Silodosinul este metabolizat extensiv, în principal prin intermediul CYP3A4, alcool dehidrogenazei si UGT2B7. Silodosinul este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Substantele care inhibã sau induc aceste enzime si transportori pot influenta concentratiile plasmatice ale silodosinului si metabolitului activ al acestuia.

Alfa-blocante
Informatiile existente cu privire la utilizarea în conditii de sigurantã a silodosinului în asociere cu alti antagonisti ai receptorilor α-adrenergici sunt insuficiente. În consecintã, nu se recomandã utilizarea concomitentã a altor antagonisti ai receptorilor α-adrenergici.

Inhibitorii CYP3A4
Într-un studiu privind interactiunile s-a observat o crestere de 3,7 ori a concentratiilor plasmatice maxime ale silodosinului si de 3,1 ori a expunerii la silodosin (adicã, ASC), când s-a administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 400 mg). Nu se recomandã utilizarea concomitentã cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol sau ritonavir). Când silodosin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 de potentã moderatã, cum este diltiazem, s-a observat o crestere a ASC a silodosinului cu aproximativ 30%, dar Cmax si timpul de înjumãtãtire plasmaticã nu au fost afectate. Aceastã modificare nu este relevantã din punct de vedere clinic si ajustarea dozei nu este necesarã.

Inhibitori de PDE-5 (fosfodiesterazã de tip 5)
S-au observat interactiuni farmacodinamice minime între silodosin si dozele maxime de sildenafil sau tadalafil. Într-un studiu controlat cu placebo la 24 subiecti cu vârste cuprinse între 45-78 ani, cãrora li s-a administrat Urorec, administrarea concomitentã a sildenafilului 100 mg sau a tadalafilului 20 mg nu a indus în medie scãderi semnificative din punct de vedere clinic ale presiunii sanguine sistolice sau diastolice, evaluate prin teste ortostatice (în ortostatism fatã de pozitia supinã). La subiectii cu vârste peste 65 ani, scãderile medii în diferite momente au fost cuprinse între 5 si 15 mmHg (presiunea sistolicã) si 0 si 10 mmHg (presiunea diastolicã). Testele ortostatice pozitive au fost doar usor mai frecvente în timpul administrãrii concomitente; cu toate acestea, nu au apãrut hipotensiune ortostaticã simptomaticã sau ameteli. Pacientii cãrora li se administreazã inhibitori ai PDE-5 concomitent cu Urorec trebuie monitorizati în vederea posibilelor reactii adverse.

Medicamente antihipertensive
În programul studiului clinic, multi pacienti au primit concomitent tratament antihipertensiv (în majoritate, medicamente care actioneazã asupra sistemului reninã-angiotensinã, blocante beta-adrenergice, antagonisti de calciu si diuretice) fãrã sã prezinte o crestere a frecventei hipotensiunii arteriale ortostatice. Cu toate acestea, se impune precautie când se începe administrarea concomitentã cu medicamente antihipertensive si pacientii trebuie monitorizati în vederea reactiilor adverse posibile.

Digoxina
Concentratiile digoxinei la starea de echilibru, un substrat al glicoproteinei-P, nu au fost influentate semnificativ de administrarea concomitentã împreunã cu silodosin 8 mg o datã pe zi. Nu este necesarã ajustarea dozei.

4.6  Fertilitatea, sarcina si alãptarea
Sarcina si alãptarea
Nu este cazul, deoarece Urorec este destinat numai pacientilor de sex masculin.

Fertilitatea
În timpul tratamentului cu Urorec în cadrul studiilor clinice s-a observat aparitia ejaculãrii cu spermã redusã sau absentã (vezi pct. 4.8), datoritã proprietãtilor farmacodinamice ale silodosinului. Înaintea initierii tratamentului, pacientul trebuie informat despre faptul cã poate apãrea acest efect care afecteazã temporar fertilitatea masculinã.

4.7 Efecte asupra capacitãtii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitãtii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacientii trebuie informati cu privire la posibilitatea aparitiei simptomelor legate de hipotensiunea arterialã posturalã (cum sunt ametelile) si trebuie avertizati sã ia mãsuri de precautie cu privire la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor pânã când cunosc modul în care administrarea Urorec îi afecteazã.

4.8  Reactii adverse
Siguranta Urorec a fost evaluatã în patru studii clinice controlate, dublu-orb (cu 931 pacienti cãrora li s-a administrat silodosin 8 mg o datã pe zi si 733 pacienti cãrora li s-a administrat placebo) si în douã studii deschise, pe termen lung, în fazã de extensie. În total, s-a administrat silodosin în dozã de 8 mg o datã pe zi la 1581 pacienti, incluzând 961 pacienti expusi timp de cel putin 6 luni si 384 pacienti expusi timp de 1 an.

Reactiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrãrii silodosinului în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo si în timpul utilizãrii pe termen lung au fost tulburãrile de ejaculare, cum sunt ejacularea retrogradã si anejacularea (volumul ejaculãrii redus sau absent), cu o frecventã de 23%. Aceasta poate afecta temporar fertilitatea masculinã. Efectul este reversibil dupã câteva zile de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Tulburãri psihice
Scãderea libidoului
Tulburãri ale sistemului nervos
Ameteli
Sincopã
Tulburãri vasculare
Hipotensiune arterialã ortostaticã
Tulburãri respiratorii, toracice si mediastinale
Congestie nazalã
Tulburãri gastro-intestinale
Diaree
Greatã Xerostomie
Tulburãri ale aparatului genital si sânului
Ejaculare retrogradã Anejaculare
Disfunctie erectilã
Leziuni, intoxicatii si complicatii legate de procedurile utilizate
Sindrom de iris flasc intraoperator

Hipotensiune arterialã ortostaticã: în studiile clinice controlate cu placebo, frecventa hipotensiunii arteriale ortostatice a fost de 1,2% în cazul administrãrii silodosinului si de 1,0% în cazul administrãrii unui placebo. Hipotensiunea arterialã ortostaticã poate duce ocazional la sincopã (vezi pct. 4.4).

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI): în timpul interventiilor chirurgicale pentru cataractã s-a raportat aparitia SIFI (vezi pct. 4.4).

4.9 Supradozaj
Silodosinul a fost evaluat în doze de pânã la 48 mg pe zi la subiecti sãnãtosi de sex masculin. Reactia adversã limitantã de dozã a fost hipotensiunea arterialã posturalã. Dacã ingestia este recentã, pot fi luate în considerare provocarea de vãrsãturi sau lavajul gastric. În cazul în care supradozajul cu Urorec determinã hipotensiune arterialã, trebuie luate mãsuri de sustinere cardiovascularã. Este putin probabil ca dializa sã aibã un beneficiu semnificativ, deoarece silodosinul este legat de proteine în procent crescut (96,6%).

5. PROPRIETÃTI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietãti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticã: preparate urologice, antagonisti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA04.

Mecanism de actiune
Silodosinul prezintã selectivitate crescutã pentru receptorii a1A-adrenergici, localizati în principal la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice si uretrei prostatice.

Blocarea acestor receptori a1A-adrenergici provoacã relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor tesuturi, în acest mod scãzând rezistenta orificiului vezical de iesire, fãrã a afecta contractilitatea muschiului neted detrusor. Aceasta provoacã atât ameliorarea simptomelor de acumulare (iritative), cât si a celor de evacuare (obstructive) (simptomele tractului urinar inferior, STUI), asociate cu hiperplazia prostaticã benignã.

Silodosinul are o afinitate substantial mai micã pentru receptorii a1B-adrenergici, localizati în principal la nivelul sistemului cardiovascular. S-a demonstrat in vitro cã raportul de legare la nivelul a1A:a1B în cazul silodosinului (162:1) este extrem de crescut.

Copii si adolescenti
Agentia Europeanã a Medicamentului a amânat obligatia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Urorec la toate subgrupurile de copii si adolescenti în HPB (vezi pct. 4.2 pentru informatii privind utilizarea la copii si adolescenti).

5.2 Proprietãti farmacocinetice
Farmacocinetica silodosinului si a metabolitilor principali ai acestuia a fost evaluatã la subiecti adulti de sex masculin, cu sau fãrã HPB, dupã administrãri unice si repetate cu doze variind de la 0,1 mg la 48 mg zilnic. Farmacocinetica silodosinului este liniarã pentru întregul interval de dozaj. Expunerea la principalul metabolit plasmatic, silodosin glucuronoconjugatul (KMD-3213G), la starea de echilibru, este de aproximativ 3 ori mai mare decât cea a medicamentului pãrinte. Silodosinul si metabolitul acestuia ating starea de echilibru dupã 3, respectiv 5 zile de tratament.

Absorbtie
Silodosinul administrat pe cale oralã este bine absorbit si absorbtia este proportionalã cu doza.
Biodisponibilitatea absolutã este de aproximativ 32%.
Un studiu in vitro pe celulele Caco-2 a arãtat cã silodosinul este un substrat pentru glicoproteina P.
Alimentele scad Cmax cu aproximativ 30%, cresc tmax cu aproximativ 1 orã si au un efect mic asupra ASC.
La subiectii sãnãtosi de sex masculin, aflati în intervalul de vârstã tintã (n=16, vârsta medie 55±8 ani) dupã administrarea oralã, o datã pe zi, a 8 mg imediat dupã micul dejun, timp de 7 zile, s-au obtinut urmãtorii parametrii farmacocinetici: Cmax 87±51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (interval 1,0-3,0), ASC 433±286 ng • orã/ml.

Distributie
Silodosinul prezintã un volum de distributie de 0,81 l/kg si este legat de proteinele plasmatice în proportie de 96,6%. Nu se distribuie în celulele sanguine. Legarea silodosinului glucuronoconjugat de proteine este de 91%.

Biotransformare
Silodosinul este supus unei metabolizãri extensive prin intermediul glucuronoconjugãrii (UGT2B7), alcool –dehidrogenazei si aldehid-dehidrogenazei si al cãilor metabolice oxidative, în principal CYP3A4. Metabolitul principal în plasmã, conjugatul glucuronoconjugat al silodosinului (KMD-3213G), care s-a dovedit a fi activ in vitro, are un timp de înjumãtãtire prelungit (aproximativ 24 ore) si atinge concentratii plasmatice de aproximativ patru ori mai mari decât cele ale silodosinului. Datele in vitro indicã faptul cã silodosinul nu are potential inhibitor sau inductor asupra sistemului enzimatic al citocromului P450.

Eliminare
Dupã administrarea oralã a silodosinului marcat cu 14C, radioactivitatea a fost recuperatã dupã 7 zile în procent de aproximativ 33,5% în urinã si 54,9% în materii fecale. Clearance-ul silodosinului la nivelul corpului a fost de aproximativ 0,28 l/orã/kg. Silodosinul este eliminat în principal sub formã de metaboliti, cantitãti foarte mici din medicamentul nemodificat fiind recuperate în urinã. Timpul de înjumãtãtire plasmaticã prin eliminare al medicamentului pãrinte si al glucuronoconjugatului acestuia este de aproximativ 11, respectiv 18 ore.

Grupuri speciale de pacienti

Vârstnici
Expunerea la silodosin si metabolitii principali ai acestuia nu se modificã semnificativ cu vârsta, chiar si la pacienti cu vârsta peste 75 ani.

Copii si adolescenti
Silodosinul nu a fost evaluat la pacienti cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienta hepaticã
Într-un studiu cu dozã unicã, farmacocinetica silodosinului nu s-a modificat la nouã pacienti cu insuficientã hepaticã moderatã (punctaje Child-Pugh 7 - 9), în comparatie cu nouã voluntari sãnãtosi.

Rezultatele obtinute din acest studiu trebuie interpretate cu precautie, deoarece pacientii înrolati au avut valori normale ale parametrilor biochimici, indicând o functie metabolicã normalã si au fost clasificati ca având insuficientã hepaticã moderatã pe baza prezentei ascitei si a encefalopatiei hepatice.

Nu s-a studiat farmacocinetica silodosinului la pacientii cu insuficientã hepaticã severã.

Insuficientã renalã
Într-un studiu cu dozã unicã, expunerea la silodosin (sub formã liberã) la pacienti cu insuficientã renalã usoarã (n=8) si moderatã (n=8) a determinat, în medie, o crestere a Cmax (de 1,6 ori) si a ASC (de 1,7 ori) în comparatie cu pacientii cu functie renalã normalã (n=8). La pacientii cu insuficientã renalã severã (n=5), cresterea expunerii a fost de 2,2 ori pentru Cmax si de 3,7 ori pentru ASC.

Expunerea la metabolitii principali, silodosin glucuronoconjugatul si KMD-3293, a fost, de asemenea, crescutã.

Monitorizarea concentratiilor plasmatice într-un studiu de fazã III a arãtat concentratii ale silodosinului total nemodificate dupã 4 sãptãmâni de tratament la pacientii cu insuficientã renalã usoarã (n=70), în comparatie cu pacientii cu functie renalã normalã (n=155), în timp ce concentratiile erau în medie duble la pacientii cu insuficientã renalã moderatã (n=7).

O revizuire a datelor privind siguranta la pacientii înrolati în toate studiile clinice nu a indicat faptul cã insuficienta renalã usoarã (n=487) prezintã un risc suplimentar privind siguranta în timpul terapiei cu silodosin (cum este cresterea frecventei ametelilor sau hipotensiunii arteriale ortostatice) în comparatie cu pacientii cu functie renalã normalã (n=955). În consecintã, nu este necesarã ajustarea dozei la pacienti cu insuficientã renalã usoarã. Întrucât experienta la pacientii cu insuficientã renalã moderatã este limitatã (n=35), se recomandã o dozã initialã mai micã, de 4 mg. Nu se recomandã administrarea Urorec la pacientii cu insuficientã renalã severã.

5.3 Date preclinice de sigurantã
Datele non-clinice nu au evidentiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, carcinogenitatea, mutagenitatea si potentialul teratogen. S-au observat efecte la animale (afectarea glandei tiroide la rozãtoare) numai la expuneri despre care se considerã cã depãsesc suficient expunerea maximã la om, ceea ce indicã o relevantã micã pentru utilizarea clinicã.

La sobolanii masculi, s-a observat fertilitate scãzutã dupã expuneri de aproximativ douã ori mai mari decât doza maximã recomandatã la om. Efectul observat a fost reversibil.

6. PROPRIETÃTI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor
Continutul capsulei Amidon pregelatinizat (porumb) Manitol (E421) Stearat de magneziu Laurilsulfat de sodiu
Capsula
Gelatinã
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)

6.2     Incompatibilitãti
Nu este cazul.

6.3    Perioada de valabilitate
2 ani.

6.4     Precautii speciale pentru pãstrare
A nu se pãstra la temperaturi peste 30°C.
A se pãstra în ambalajul original pentru a fi protejat de luminã si umiditate.

6.5     Natura si continutul ambalajului
Capsulele sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/folii din aluminiu, ambalate în cutii de carton.
Ambalaje de 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 capsule.
Este posibil ca nu toate mãrimile de ambalaj sã fie comercializate.