1. DENUMIREA COMERCIALÃ A MEDICAMENTULUI
Nimvastid  comprimate orodispersabile si capsule

2.COMPOZITIA CALITATIVÃ SI CANTITATIVÃ
Fiecare comprimat orodispersabil contine hidrogenotartrat de rivastigminã.

3. FORMA FARMACEUTICÃ
Comprimat orodispersabil. Comprimate rotunde, de culoare albã.

4.1 Indicatii terapeutice
Tratamentul simptomatic al formelor usoare pânã la moderat severe ale dementei Alzheimer. Tratamentul simptomatic al formelor usoare pânã la moderat severe ale dementei la pacientii cu boala Parkinson idiopaticã.

4.2 Doze si mod de administrare
Tratamentul trebuie initiat si urmãrit de un medic cu experientã în diagnosticul si tratamentul dementei Alzheimer sau dementei asociate bolii Parkinson.
Diagnosticul trebuie stabilit pe baza criteriilor actuale. Tratamentul cu rivastigminã trebuie început numai dacã existã un însotitor care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de cãtre pacient.

Rivastigmina trebuie administratã de douã ori pe zi, la masa de dimineatã si la masa de searã.

Comprimatul orodispersabil de Nimvastid trebuie introdus în cavitatea bucalã, unde se va dispersa rapid în salivã, astfel încât poate fi înghitit cu usurintã. Îndepãrtarea comprimatului orodispersabil intact din cavitatea bucalã este dificilã. Deoarece comprimatul orodispersabil este fragil, trebuie administrat imediat dupã extragerea din blister.

Comprimatele orodispersabile de rivastigminã sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigminã, prezentând vitezã si capacitate de absorbtie similare. Nimvastid prezintã acelasi dozaj si aceeasi frecventã de administrare cu ale capsulelor de rivastigminã. Comprimatele orodispersabile de rivastigminã pot fi utilizate ca alternativã la capsulele de rivastigminã.

Doza initialã
1,5 mg de douã ori pe zi.

Stabilirea dozei
Doza initialã este de 1,5 mg de douã ori pe zi. Dacã aceastã dozã este bine toleratã dupã minim douã sãptãmâni de tratament, doza poate fi crescutã la 3 mg de douã ori pe zi. De asemenea, cresteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg si apoi 6 mg de douã ori pe zi trebuie sã se bazeze pe toleranta bunã a dozei curente si pot fi luate în considerare dupã minimum douã sãptãmâni de tratament cu doza respectivã.

Dacã pe parcursul tratamentului se observã reactii adverse (de exemplu greatã, vãrsãturi, dureri abdominale sau pierderea apetitului alimentar), scãdere în greutate sau agravarea simptomelor extrapiramidale (de exemplu tremor) la pacientii cu dementã asociatã bolii Parkinson, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacã reactiile adverse persistã, doza zilnicã trebuie redusã temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.

Doza de întretinere
Doza eficace este de 3 pânã la 6 mg de douã ori pe zi; pentru a obtine beneficiul terapeutic maxim, pacientii trebuie sã utilizeze cea mai mare dozã bine toleratã. Doza maximã zilnicã recomandatã este de 6 mg de douã ori pe zi.

Tratamentul de întretinere poate fi continuat atât timp cât existã un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al rivastigminei trebuie reevaluat în mod regulat, mai ales la pacientii tratati cu doze mai mici de 3 mg de douã ori pe zi. Dacã dupã 3 luni de tratament cu doza de întretinere, ritmul de atenuare a simptomelor de dementã ale pacientului nu s-a modificat în mod favorabil, tratamentul trebuie întrerupt. De asemenea, trebuie luatã în considerare întreruperea tratamentului si atunci când evidenta beneficiului terapeutic nu mai existã.

Rãspunsul individual la rivastigminã nu poate fi anticipat. Cu toate acestea, un efect mai puternic al tratamentului a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si dementã moderatã. În mod similar, un efect mai puternic a fost observat la pacientii cu boala Parkinson si halucinatii vizuale (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic nu a fost studiat în studii placebo-controlate cu o duratã mai mare de 6 luni.

Reinitierea tratamentului
Dacã tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reînceput cu o dozã de 1,5 mg de douã ori pe zi. Apoi, stabilirea dozei trebuie realizatã asa cum este descris mai sus.

Insuficientã renalã si hepaticã
Datoritã expunerii crescute în caz de insuficientã renalã moderatã si insuficientã hepaticã usoarã pânã la moderatã, trebuie urmate cu strictete recomandãrile pentru stabilirea dozelor în functie de tolerabilitatea individualã (vezi pct. 5.2).

Pacientii cu insuficientã hepaticã severã nu au fost studiati (vezi punctul 4.3).

Copii
Rivastigmina nu este recomandatã pentru utilizare la copii.

4.3 Contraindicatii
Utilizarea acestui medicament este contraindicatã la pacientii cu:
-hipersensibilitate la substanta activã, alti derivati carbamati sau la oricare dintre excipientii utilizati în procesul de fabricare,
-insuficientã hepaticã severã, întrucât nu s-a studiat în cadrul acestui grup de pacienti.

4.4 Atentionãri si precautii speciale pentru utilizare
În general, incidenta si severitatea reactiilor adverse creste la doze mai mari. Dacã tratamentul este întrerupt pentru mai mult de câteva zile, el trebuie reinitiat cu 1,5 mg de douã ori pe zi, pentru a reduce posibilitatea aparitiei reactiilor adverse (de exemplu vãrsãturi).

Stabilirea dozei: reactii adverse (de exemplu hipertensiune arterialã si halucinatii la pacientii cu dementã Alzheimer si agravarea simptomelor extrapiramidale, în special tremor, la pacientii cu dementã asociatã bolii Parkinson) au fost observate la scurt timp dupã cresterea dozei. Acestea pot sã rãspundã la o reducere a dozei. În alte cazuri, rivastigmina a fost întreruptã (vezi pct. 4.8).

Tulburãrile gastro-intestinale cum sunt greata si vãrsãturile pot sã aparã în special la începutul tratamentului si/sau la cresterea dozei. Aceste reactii adverse apar mai frecvent la femei. Pacientii cu boala Alzheimer pot sã scadã în greutate. Inhibitorii de colinesterazã, inclusiv rivastigmina, au fost asociati cu scãderea în greutate la acesti pacienti. În timpul tratamentului trebuie monitorizatã greutatea pacientului.

În cazul vãrsãturilor severe asociate tratamentului cu rivastigminã, trebuie fãcute ajustãri adecvate ale dozei, conform recomandãrilor de la pct. 4.2. Anumite cazuri de vãrsãturi severe au fost asociate cu rupturã esofagianã (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au apãrut mai ales dupã cresteri ale dozei sau la doze mari de rivastigminã.

Trebuie actionat cu prudentã când se administreazã rivastigminã pacientilor cu sindrom de nod sinusal sau tulburãri de conducere (bloc sino-atrial, bloc atrio-ventricular) (vezi pct. 4.8).

Rivastigmina poate determina cresterea secretiei gastrice acide. Trebuie actionat cu prudentã la tratarea pacientilor cu ulcer gastric sau duodenal sau pacientilor predispusi la aceste afectiuni.

Inhibitorii de colinesterazã trebuie prescrisi cu precautie la pacientii cu istoric de astm bronsic sau boli pulmonare obstructive.

Colinomimeticele pot induce sau agrava obstructia urinarã si crizele convulsive. Se recomandã prudentã în tratarea pacientilor predispusi la astfel de boli.

Nu a fost investigatã utilizarea rivastigminei la pacientii cu dementã Alzheimer severã sau asociatã bolii Parkinson, altor tipuri de dementã sau altor tipuri de tulburãri de memorie (de exemplu declinul cognitiv asociat cu vârsta) si de aceea nu se recomandã utilizarea la aceste grupe de pacienti.

Asemenea altor colinomimetice, rivastigmina poate exacerba sau induce simptome extrapiramidale. Agravarea (inclusiv bradichinezie, dischinezie, tulburãri de mers) si o incidentã crescutã sau severitate crescutã a tremorului au fost observate la pacientii cu dementã asociatã bolii Parkinson (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente au dus la întreruperea administrãrii rivastigminei în unele cazuri (de exemplu întreruperi datorate tremorului 1,7% cu rivastigminã comparativ cu 0% cu placebo). În cazul acestor reactii adverse este recomandatã monitorizarea clinicã.

Nimvastid contine sorbitol E420. Pacientii cu afectiuni ereditare rare de intolerantã la fructozã nu trebuie sa utilizeze acest medicament.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Ca inhibitor de colinesterazã, rivastigmina poate potenta în timpul anesteziei efectele miorelaxantelor de tip succinilcolinã. Se recomandã prudentã în alegerea anestezicelor. Dacã este cazul, se poate avea în vedere posibilitatea ajustãrii dozei sau întreruperea temporarã a tratamentului

Având în vedere efectele farmacodinamice, rivastigmina nu trebuie administratã concomitent cu alte substante colinomimetice si poate interfera cu actiunea medicamentelor anticolinergice.

Nu s-au observat interactiuni farmacocinetice între rivastigminã si digoxinã, warfarinã, diazepam sau fluoxetinã în studiile la voluntari sãnãtosi. Cresterea timpului de protrombinã, indusã de warfarinã, nu este afectatã de administrarea de rivastigminã. Nu au fost observate efecte imprevizibile asupra conducerii intracardiace dupã administrarea concomitentã de digoxinã si rivastigminã.

Având în vedere calea de metabolizare, interactiunile cu alte medicamente sunt putin probabile, desi rivastigmina poate inhiba metabolizarea mediatã de butirilcolinesterazã a altor substante.

4.6  Fertilitatea, sarcina si alãptarea
Pentru rivastigminã nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Nu au fost observate efecte asupra fertilitãtii sau dezvoltãrii embriofetale la sobolan si iepure, cu exceptia dozelor care au produs toxicitate maternã. În studii peri/postnatale la sobolan, s-a observat o crestere a timpului de gestatie. Rivastigmina nu trebuie utilizatã în timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor în care este absolut necesar.

La animale, rivastigmina se excretã în lapte. Nu se cunoaste dacã rivastigmina se excretã si în laptele matern la om. Prin urmare, femeile aflate în tratament cu rivastigminã nu trebuie sã alãpteze.

4.7  Efecte asupra capacitãtii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje
Boala Alzheimer poate determina o reducere progresivã a capacitãtii de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, rivastigmina poate determina ameteli si somnolentã, în special la începutul tratamentului sau la cresterea dozei. Prin urmare, rivastigmina are o influentã micã sau moderatã asupra capacitãtii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Astfel, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacientilor cu dementã, tratati cu rivastigminã, trebuie sã fie evaluatã periodic de cãtre medicul curant.

4.8 Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse raportate sunt cele gastro-intestinale, inclusiv greatã (38%) si vãrsãturi (23%), în special în timpul stabilirii dozei. În studiile clinice, s-a observat cã femeile sunt mai predispuse decât bãrbatii la reactii adverse gastro-intestinale si la scãdere în greutate.

Infectie urinarã
Tulburãri metabolice si de nutritie
Anorexie
Tulburãri psihice
Agitatie
Confuzie
Insomnie
Depresie
Halucinatii
Tulburãri ale sistemului nervos
Ametealã
Cefalee
Somnolentã
Tremor
Sincopã
Convulsii
Anginã pectoralã
Aritmii (de exemplu bradicardie, bloc atrio-ventricular, fibrilatie atrialã si tahicardie)
Tulburãri vasculare
Hipertensiune arterialã
Tulburãri gastro-intestinale
Greatã
Vãrsãturi
Diaree
Dureri abdominale si dispepsie
Ulcer gastric si duodenal
Hemoragie gastro-intestinalã
Pancreatitã
Anumite cazuri de vãrsãturi severe au fost asociate cu rupturã esofagianã
Tulburãri hepatobiliare
Valori crescute ale testelor functiei hepatice
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Hipersudoratie
Eruptie cutanatã tranzitorie
Prurit
Tulburãri generale si la nivelul locului de administrare
Obosealã si astenie
Stare generalã de rãu
Cãdere accidentalã
Scãdere în greutate
Tulburãri metabolice si de nutritie
Anorexie
Deshidratare
Tulburãri psihice
Insomnie
Anxietate
Agitatie
Tulburãri ale sistemului nervos
Tremor
Ametealã
Somnolentã
Cefalee
Agravarea bolii Parkinson
Bradichinezie
Dischinezie
Distonie
Tulburãri cardiace
Bradicardie,
Fibrilatie atrialã
Bloc atrio-ventricular
Tulburãri gastro-intestinale
Dischinezie
Parkinsonism
Hipochinezie
Tulburãri de miscare
Bradichinezie
Distonie
Tulburãri de mers
Rigiditate muscularã
Tulburãri de echilibru
Rigiditate musculo-scheleticã
Frisoane
Disfunctie motorie
 
4.9 Supradozaj
Simptome

Majoritatea cazurilor de supradozaj accidental nu au fost asociate cu nici un semn clinic sau simptom si aproape toti pacientii implicati au continuat tratamentul cu rivastigminã. Când simptomele au apãrut, ele au inclus greatã, vãrsãturi si diaree, hipertensiune arterialã sau halucinatii. De asemenea, datoritã efectului vagotonic cunoscut al inhibitorilor de colinesterazã asupra ritmului cardiac, pot sã aparã bradicardie si/sau sincopã. Într-un singur caz s-a semnalat ingerarea a 46 mg; dupã tratamentul de întretinere, pacientul si-a revenit complet în 24 ore.

Tratament
Deoarece rivastigmina are un timp de înjumãtãtire plasmaticã de aproximativ 1 orã si o duratã de inhibare a acetilcolinesterazei de aproximativ 9 ore, se recomandã ca, în cazurile de supradozaj asimptomatic, sã nu se mai administreze doze ulterioare de rivastigminã în urmãtoarele 24 ore. În supradozajul însotit de greatã si vãrsãturi severe, trebuie avutã în vedere utilizarea de antiemetice. Dacã este necesar, trebuie administrat tratament simptomatic pentru alte reactii adverse.

În supradozajul masiv, poate fi utilizatã atropina. Se recomandã administrarea intravenoasã a unei doze initiale de 0,03 mg sulfat de atropinã/kg, continuându-se cu doze în functie de rãspunsul clinic. Nu este recomandatã utilizarea scopolaminei ca antidot.

5.1 Proprietãti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeuticã: anticolinesterazice, codul ATC: N06DA03.

Rivastigmina este un inhibitor de acetil- si butirilcolinesterazã, de tip carbamat, presupunându-se a facilita neurotransmisia colinergicã prin încetinirea metabolizãrii acetilcolinei eliberate de neuronii colinergici integri functional. Astfel, rivastigmina poate avea un efect de ameliorare în deficitele cognitive mediate colinergic ale dementei asociate bolii Alzheimer si bolii Parkinson.

Rivastigmina interactioneazã cu enzimele sale tintã prin formarea unui complex covalent care inactiveazã temporar enzimele. La voluntarii tineri, sãnãtosi, o dozã oralã de 3 mg scade activitatea acetilcolinesterazei (AChE) în LCR cu aproximativ 40% în primele 1,5 ore dupã administrare. Activitatea enzimei revine la nivelul initial dupã aproximativ 9 ore de la atingerea efectului inhibitor maxim. La pacientii cu boala Alzheimer, inhibarea AChE în LCR de cãtre rivastigminã a fost dependentã de dozã pânã la 6 mg administrate de douã ori pe zi, cea mai mare dozã testatã. Inhibarea activitãtii butirilcolinesterazei în LCR, la 14 pacienti cu Alzhemier tratati cu rivastigminã, a fost similarã cu cea a acetilcolinesterazei.

5.2 Proprietãti farmacocinetice
Comprimatele orodispersabile de rivastigminã sunt bioechivalente cu capsulele de rivastigminã, prezentând vitezã si capacitate de absorbtie similare. Comprimatele orodispersabile de rivastigminã pot fi utilizate ca alternativã la capsulele de rivastigminã.

Absorbtie
Rivastigmina se absoarbe rapid si complet. Concentratia plasmaticã maximã este atinsã în aproximativ 1 orã. Ca urmare a interactiunii dintre rivastigminã si enzima sa „tintã”, cresterea biodisponibilitãtii este de aproximativ 1,5 ori mai mare decât era de asteptat prin cresterea dozei. Biodisponibilitatea absolutã dupã o dozã de 3 mg este de aproximativ 36%±13%. Administrarea rivastigminei împreunã cu alimente întârzie absorbtia (tmax) cu 90 minute si scade Cmax si creste ASC cu aproximativ 30%..

Distributie
Legarea de proteine a rivastigminei este de aproximativ 40%. Ea traverseazã rapid bariera hematoencefalicã si are un volum aparent de distributie de 1,8-2,7 l/kg.

Metabolizare
Rivastigmina este metabolizatã rapid si extensiv (timpul de înjumãtãtire plasmaticã aproximativ 1 orã), în principal prin hidroliza mediatã de colinesterazã, pânã la un metabolit decarbamilat. In vitro, acest metabolit inhibã în foarte micã mãsurã acetilcolinesteraza (<10%). Pe baza datelor obtinute din studiile in vitro si la animale, izoenzimele principale ale citocromului P450 sunt minimal implicate în metabolizarea rivastigminei. Clearance-ul plasmatic total al rivastigminei a fost de aproximativ130 l/h dupã o dozã de 0,2 mg administratã intravenos si scade la 70 l/h dupã o dozã de 2,7 mg administratã intravenos.

Excretia
Nu s-a detectat în urinã rivastigminã nemetabolizatã; excretia renalã a metabolitilor este principala cale de eliminare. Dupã administrarea de C14-rivastigminã, eliminarea renalã a fost rapidã si aproape completã (>90%) în 24 ore. Mai putin de 1% din doza administratã se eliminã prin fecale. Rivastigmina sau metabolitul decarbamilat nu se acumuleazã la pacientii cu boala Alzheimer.

Vârstnici
Desi biodisponibilitatea rivastigminei este mai mare la vârstnici decât la voluntarii tineri sãnãtosi, studiile la pacientii cu Alzheimer cu vârste cuprinse între 50 si 92 ani au demonstrat cã biodisponibilitatea nu se modificã în functie de vârstã.

Pacienti cu insuficientã hepaticãCmax a rivastigminei a fost cu aproximativ 60% mai mare si ASC a rivastigminei a fost de douã ori mai mare la pacientii cu insuficientã hepaticã usoarã spre moderatã decât la subiectii sãnãtosi.

Pacienti cu insuficientã renalã
Cmax si ASC ale rivastigminei au fost mai mult de douã ori mai mari la pacientii cu insuficientã renalã moderatã comparativ cu subiectii sãnãtosi; cu toate acestea, nu s-au înregistrat modificãri ale Cmax si ASC ale rivastigminei la pacientii cu insuficientã renalã severã.

5.3 Date preclinice de sigurantã
Studiile de toxicitate dupã doze repetate efectuate la sobolan, soarece si câine au indicat numai efecte asociate unei actiuni farmacologice exagerate. Nu a fost observatã toxicitate specificã de organ. În studiile la animale nu au putut fi stabilite limite de sigurantã privind expunerea la om, deoarece studiile la animale au o anumitã sensibilitate.

Rivastigmina nu a avut efecte mutagene în testele standard in vitro si in vivo, cu exceptia testului de aberatii cromozomiale ale limfocitelor periferice umane la doze de 104 ori mai mari decât expunerea clinicã maximã. Testul micronucleelor in vivo a fost negativ.

Studiile efectuate la soareci si sobolani nu au pus în evidentã efectul carcinogenetic al rivastigminei la doza maximã toleratã, desi expunerea la rivastigminã si metabolitii sãi a fost mai scãzutã decât la om. Când s-a corelat cu suprafata corporalã, expunerea la rivastigminã si metabolitii sãi a fost aproximativ echivalentã cu doza umanã maximã recomandatã de 12 mg/zi; cu toate acestea, comparativ cu doza umanã maximã, la animale s-a obtinut o dozã de 6 ori mai mare.

La animale, rivastigmina traverseazã placenta si se excretã în lapte. Studiile cu doze orale efectuate la femele gestante de sobolan si iepure nu au indicat potential teratogen în ceea ce priveste rivastigmina.

6.1 Lista excipientilor
Manitol
Celulozã microcristalinã
Hidroxipropilcelulozã
Aromã de mentã (ulei de mentã, maltodextrinã din porumb)
Aromã de mentã (maltodextrinã, gumã arabicã, sorbitol E420, ulei mentolat, L-mentol)
Crospovidonã
Silicat de calciu
Stearat de magneziu.

6.2 Incompatibilitãti
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate
2 ani.

6.4 Precautii speciale pentru pãstrare
Produsul nu necesitã precautii speciale de pãstrare.

6.5  Natura si continutul ambalajului
Blistere perforate pentru eliberarea unei unitãti dozate (OPA-PVC/Al si PET/Al folie detasabilã): cutie cu 28x1, 30x1, 56x1, 60x1 sau 112x1 comprimate orodispersabile si capsule.
Este posibil ca nu toate mãrimile de ambalaj sã fie comercializate.