REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă (o fiolă) conţin pentoxifilină 100 mg.
Excipient: sodiu, sub formă de clorură de sodiu şi hidroxid de sodiu (sub formă de soluţie 10 %).
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
Soluţie limpede, incoloră, fără particule vizibile.

4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tulburări ale circulaţiei periferice arteriale şi venoase de etiologie aterosclerotică şi/sau diabetică; arteriopatie cronică obliterantă (stadiul II Fontaine); tulburări trofice în sindrom posttrombotic, ulcer de gambă, gangrenă, degerături.
Tulburări acute ale circulaţiei cerebrale: ischemie cerebrală şi complicaţiile acesteia.
Tulburări funcţionale acute de cauză circulatorie la nivel ocular şi la nivelul urechii interne.
4.2 Doze şi mod de administrare
Pentoxifilin Terapia se administrează prin perfuzare intravenoasă sau prin perfuzare intraarterială.
În funcţie de severitatea tulburărilor circulatorii, greutatea corporală a pacientului şi tolerabilitate, dozele de Pentoxifilin Terapia trebuie ajustate adecvat.
Pentru perfuzare intravenoasă: iniţial, se administrează 100 mg pentoxifilină (5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) în 250-500 ml soluţie perfuzabilă (ser fiziologic sau glucoză 5%) timp de 90-180 minute. Dozele pot fi crescute cu câte 50 mg pentoxifilină (2,5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi până la maxim 300 mg pentoxifilină (15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi. În cazul tulburărilor circulatorii severe se pot administra 300 mg pentoxifilină (15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) de două ori pe zi.
Pentru perfuzare intraarterială: iniţial, se recomandă administrarea a 100-300 mg pentoxifilină (5-15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml) pe zi, diluat în 20-50 ml ser fiziologic. Durata perfuzării este de minim 10 minute pentru 100 mg pentoxifilină.
La pacienţii cu hipotensiune arterială, pacienţi a căror circulaţie este instabilă, pacienţi cu risc mare de hipotensiune arterială (de exemplu, pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau stenoze relevante
ale vaselor de sânge de la nivelul creierului), tratamentul trebuie iniţiat cu doza minimă eficace; apoi, doza trebuie să fie crescută treptat.
La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei sub 30 ml/min), dozele trebuie ajustate la 50-70% din dozele standard, în funcţie de tolerabilitatea individuală, vezi pct. 4.4.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este necesară ajustarea dozei, care trebuie stabilită de către medic, în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi de severitatea afecţiunii, vezi pct. 4.4.
Copii
Datorită datelor limitate privind siguranţa şi eficacitatea, Pentoxifilin Terapia 100 mg/5 ml nu se recomandă administrării la copii.
4.3 Contraindicaţii
Hipersensibilitate la pentoxifilină, la alte metilxantine sau la oricare dintre excipienţi;
Infarct miocardic acut;
Hemoragii intracerebrale sau alte hemoragii cu importanţă clinică;
Ulcer gastric şi/sau duodenal;
Aritmii cardiace severe;
Diateze hemoragice;
Hemoragii retiniene extinse (risc de agravare a sângerărilor).
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
La primele semne ale unei reacţii anafilactice/anafilactoide, perfuzia cu Pentoxifilină Terapia 100 mg/5 ml trebuie oprită imediat şi trebuie să fie informat imediat un medic.
Pentoxifilina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu hipotensiune arterială sau boală coronariană severă, datorită posibilităţii de apariţie a unui efect hipotensor tranzitor care, în cazuri izolate, poate determina scăderea perfuziei coronariene.
La pacienţii cu insuficienţă renală este necesară monitorizare atentă. Excreţia pentoxifilinei poate fi întârziată la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) şi este necesară ajustarea dozei şi monitorizarea adecvată, pentru a evita acumularea (vezi pct. 4.2.).
La pacienţii cu funcţie hepatică sever afectată, poate fi necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2.).
De asemenea, monitorizarea atentă este necesară în special:
- la pacienţii cu aritmii cardiace severe,
- după un infarct miocardic,
- la pacienţii cu hipotensiune arterială,
- la pacienţii cu ateroscleroză coronariană,
- post-operator, după intervenţii chirurgicale,
- la pacienţii cu tendinţă crescută de sângerare datorită de exemplu, tratamentului anticoagulant sau tulburărilor de coagulare.
Datorită riscului hemoragic în timpul administrării concomitente de pentoxifilină şi anticoagulante orale este necesară monitorizarea timpului de protrombină (INR).
Poate fi crescut efectul hipoglicemic al insulinei sau al antidiabeticelor orale. Prin urmare, pacienţii cu diabet zaharat trebuie strict monitorizaţi.
Dacă apare hemoragie retiniană în timpul tratamentului cu pentoxifilină, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat.

La pacienţii cu lupus eritematos sistemic (LES) sau boală mixtă a ţesutului conjunctiv, pentoxifilina trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului risc-beneficiu.
Datorită riscului de anemie aplastică, în timpul tratamentului cu pentoxifilină, tabloul sanguin trebuie monitorizat periodic.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Antidiabetice orale, insulină
În cazuri rare, s-a evidenţiat că dozele mari de pentoxifilină soluţie injectabilă intensifică acţiunea de scădere a glicemiei pentru insulină şi antidiabetice orale. După administrarea orală a pentoxifilinei nu s-a observat nici un efect asupra eliberării insulinei. Controlul glicemiei trebuie monitorizat la intervalele determinate individual.
Antihipertensive
Pentoxifilina poate potenţa efectul antihipertensivelor; în timpul tratamentului cu medicamente antihipertensive, la pacienţii cărora li se administrează pentoxifilină, sunt posibile uşoare scăderi ale tensiunii arteriale. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozelor de antihipertensiv.
Teofilină (derivaţi metilxantinici)
Concentraţia plasmatică a teofilinei poate fi crescută. Astfel, reacţiile adverse ale teofilinei pot apărea într-o formă mai pronunţată în timpul tratamentului afecţiunilor respiratorii.
La pacienţii cărora li se administrează medicamente susceptibile de a creşte riscul de sângerare, cum ar fi anticoagulante şi antiagregantele plachetare, cum ar fi acidul acetilsalicilic, este necesară monitorizarea atentă.
Anticoagulante (warfarină)
Pentoxifilina poate să crească efectul anticoagulantelor orale. La pacienţii cu tendinţă crescută la sângerare datorită, de exemplu, administrării concomitente de medicamente anticoagulante, este necesară monitorizarea atentă (de exemplu monitorizarea periodică a INR), deoarece orice sângerare potenţială poate fi intensificată.
Ketorolac (medicament antiiflamator nesteroidian)
Pentoxifilina nu trebuie administrată concomitent cu ketorolac, deoarece există risc crescut de sângerare şi/sau prelungirea a timpului de protrombină.
Cimetidina (antihistaminice H2)
Concentraţiile plasmatice ale pentoxifilinei pot fi crescute, putând determina creşterea efectului pentoxifilinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Sarcina
Nu sunt suficiente date disponibile privind utilizarea pentoxifilinei în timpul sarcinii, dar în studiile efectuate la animale nu s-au evidenţiat efecte nedorite. Medicamentul nu trebuie administrat în timpul sarcinii.
Alăptarea
Pentoxifilina se excretă în cantităţi mici în lapte. Deoarece nu există suficientă experienţă privind utilizarea pentoxifilinei la femeile care alăptează, medicamentul trebuie administrat în timpul alăptării numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu terapeutic/risc potenţial.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Pentoxifilina se administrează cu prudenţă la pacienţii care conduc vehicule şi folosesc utilaje, datorită posibilităţii apariţiei ameţelii.
4.8 Reacţii adverse
Reacţiile adverse au fost raportate în funcţie de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< /10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte rare: s-a raportat trombocitopenie asociată cu purpură trombocitopenică şi anemie aplastică letală (scăderea completă sau parţială a producţiei tuturor celulelor sanguine, pancitopenie). De aceea, trebuie monitorizat periodic numărul celulelor sangvine.
Tulburări ale sistemului imunitar
Foarte rare: au fost raportate reacţii anafilactice sau anafilactoide (angioedem, bronhospasm şi şoc anafilactic) care apar la câteva minute după administrare şi dispar rapid după întreruperea tratamentului. La apariţia unei reacţii de hipersensibilitate tratamentul trebuie întrerupt.
Tulburări ale sistemului nervos
Mai puţin frecvente: ameţeli, tremor, cefalee.
Foarte rare: parestezii, convulsii.
Pacienţii cu boli autoimune (LES, boală mixtă de ţesut conjunctiv) par să fie predispuşi apariţiei unor reacţii adverse (cum este meningita aseptică), care dispar după întreruperea pentoxifilinei.
Tulburări psihice
Mai puţin frecvente: agitaţie, nelinişte, tulburări ale somnului.
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente: tulburări vizuale, conjunctivite.
Foarte rare: hemoragie retiniană, dezlipire de retină.
Dacă în timpul tratamentului cu pentoxifilină apare hemoragie retiniană, tratamentul trebuie întrerupt imediat.
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente: aritmii cardiace (cum este tahicardia)
Rare: angină pectorală sau edeme periferice în special dacă se utilizează doze mari de pentoxifilină. În astfel de cazuri este necesară întreruperea tratamentului sau reducerea dozei zilnice.
Tulburări vasculare
Frecvente: eritem cutanat tranzitor la nivelul feţei şi gâtului.
Rare: hipotensiune arterială.
Episoade hemoragice (de exemplu hemoragii cutanate, mucoase, gastrice sau intestinale, ale tractului uro-genital, hemoragii intracraniene) au fost raportate la pacienţii trataţi cu pentoxifilină asociată sau nu cu anticoagulante sau inhibitori ai agregării plachetare. Cazurile grave sunt localizate predominant la nivelul tractului gastrointestinal, genito-urinar, al plăgilor chirurgicale şi se asociază cu factori de risc hemoragic. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală între tratamentul cu pentoxifilină şi sângerare.
Foarte rare: hipertensiune arterială
În cazuri izolate tensiunea arterială poate creşte. În astfel de cazuri este necesară întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor zilnice.
Tulburări respiratorii, toracice sau mediastinale
Rare: dispnee.
Tulburări gastrointestinale
Frecvente: pot să apară greaţă, vărsături, meteorism, senzaţie de presiune în stomac sau plenitudine, diaree.
Tulburări hepatobiliare
Foarte rare: colestază (colestază intrahepatică) precum şi creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice (transaminaze, fosfatază alcalină).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente: reacţii de hipersensibilitate, cum sunt: prurit, eritem cutanat tranzitor, urticarie.
Rare: hemoragii cutanate şi mucoase
Foarte rare: diaforeză, necroză epidermică toxică, precum şi sindrom Stevens-Johnson.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Mai puţin frecvente: febră.
4.9 Supradozaj
Tratamentul supradozajului trebuie să fie simptomatic cu o atenţie deosebită pentru sistemul
cardiovascular.
Simptome
Ameţeli, greaţă, scăderea tensiunii arteriale, tahicardie, bufeuri, pierderea constienţei, febră, agitaţie, areflexie, convulsii tonico-clonice, vărsături “în zaţ de cafea”, aritmii cardiace.
Tratament
În cazul în care nu a trecut foarte mult timp de la administrarea unei doze excesive, se poate efectua lavaj gastric sau poate fi redusă absorbţia substanţei prin administrarea de cărbune activat.
Deoarece nu se cunoaşte antidotul specific, tratamentul trebuie să fie simptomatic. Pentru a se evita eventualele complicaţii se recomandă transferul pacientului în secţia de terapie intensivă.
Măsuri terapeutice imediate în caz de reacţii de hipersensibilitate severe (şoc)
La primele semne (de exemplu, reacţii cutanate cum ar fi urticarie, bufeuri, nelinişte, cefalee, pusee de transpiraţie, greaţă), se instituie abord venos. Pe lângă măsurile de urgenţă uzuale, de exemplu, plasarea pacientului în poziţie supină cu membrele inferioare ridicate, menţinerea căilor respiratorii libere şi administrarea de oxigen, este indicată şi administrarea imediată de medicamente cum sunt: substituenţi de volum intravenos, adrenalină i.v., corticosteroizi (de exemplu, 250-1000 mg metilprednisolon i.v.) şi antagonişti ai receptorilor histaminici.
În funcţie de severitatea simptomelor, poate fi necesară efectuarea ventilaţiei mecanice şi în cazul stopului cardiac, resuscitarea cardio-respiratorie, conform recomandărilor uzuale.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: vasodilatatoare periferice; derivaţi purinici, codul ATC: C04AD03
Pentoxifilina ameliorează proprietăţile reologice ale sângelui, scăzând vâscozitatea sângelui.
Are în plus proprietăţi farmacologice, care sunt explicate prin următoarele:
- creşte deformabilitatea eritrocitelor, prin inhibarea fosfodiesterazei, cu creşterea consecutivă a cantităţii de AMP ciclic intracelular şi ATP şi inhibând agregarea eritrocitelor.
- inhibă agregarea plachetară.
- diminuă creşterea concentraţiei plasmatice a fibrinogenului.
- inhibă activarea leucocitelor şi aderarea lor la endoteliul vascular.
Prin urmare, pentoxifilina facilitează perfuzarea prin îmbunătăţirea microcirculaţiei datorită fluidificării sângelui şi prin exercitarea unui efect antitrombotic.
Rezistenţa periferică poate fi uşor redusă în cazul în care pentoxifilina este administrată în doze mari, sau prin perfuzare rapidă. Pentoxifilina exercită un efect inotrop slab.
Nu sunt disponibile studii referitoare la efectul pentoxifilinei asupra mortalităţii şi morbidităţii de cauză cardio-cerebrovasculară.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Pentoxifilina nu se leagă de proteinele plasmatice; se metabolizează în ficat cu formarea mai multor metaboliţi dintre care cei mai importanţi sunt:
- metabolitul I: 1-(-5-hidroxietil)-3,7-dimetilxantină
- metabolitul V: 1-(-3-carboxipropil)-3,7-dimetilxantină.
Concentraţia plasmatică atinsă de aceşti metaboliţi este de 5-8 ori mai mare decât a substanţei active primare. Farmacocinetica pentoxifilinei şi a metabolitului I este corelată neliniar cu doza administrată, timpul de înjumătăţire plasmatică şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) crescând odată cu doza, într-o relaţie de neproporţionalitate.
La pacienţii vârstnici (60 – 68 ani) sau la cirotici, valoarea ASC este crescută comparativ cu subiecţii tineri (22 – 30 ani) sănătoşi. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al pentoxifilinei variază între 0,4 - 0,8 ore, iar cel al metaboliţilor săi – între 1 - 1,6 ore. Nu există dovezi privind acumularea sau inducţia enzimatică (citocrom P450) după administrări repetate.
Excreţia se realizează aproape în totalitate pe cale urinară (95% în 24 ore) în principal sub formă de metaboliţi, în timp ce sub formă nemetabolizată se excretă sub 1% din pentoxifilină.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate după administrarea de doză unică
Studiile de toxicitate după administrarea de doză unică au arătat că, la şoarece, valorile DL50 au fost
de 195 mg/kg după administrare intravenoasă şi de 1385 mg/kg după administrarea orală,
iar la şobolan, au fost de 230 mg/kg după administrarea intravenoasă şi de 1770 mg/kg
după administrare orală.
Studiile de toxicitate cu doze repetate, efectuate cu pentoxifilină oral, în doze zilnice de până la 1000 mg/kg de două ori pe zi, la şobolan şi până la 100 mg pentoxifilină/kg de două ori pe zi, la câine, timp de un an, nu au evidenţiat efecte toxice ale substanţei active asupra organelor. La câini, care au primit timp de un an doze zilnice de 320 mg pentoxifilină/kg sau peste, s-au raportat, în cazuri izolate, tulburări de coordonare, insuficienţă circulatorie, hemoragii, edem pulmonar şi celule gigante la nivelul testiculilor.
Potenţial mutagen sau carcinogen
Testele de mutagenitate efectuate cu pentoxifilină nu au evidenţiat efecte mutagene. Rezultatele studiilor pe termen lung privind potenţialul carcinogen la şoarece şi şobolan, au fost negative.
Administrarea de pentoxifilină în doze orale de până la 450 mg/kg şi zi, timp de peste 18 luni la şoareci, nu a demonstrat efecte cancerigene.
La femelele de şobolani cărora li s-a administrat doze orale de pentoxifilină de până la 450mg/kg şi zi, timp de peste 18 luni, a fost observat un număr crescut de fibroadenoame mamare benigne. Cu toate acestea, fibroadenoamele mamare benigne apar adesea spontan la şobolanii mari.
Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
Studii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au fost efectuate la şoarece, şobolan şi iepure. Nu s-au demonstrat efecte teratogene, embriotoxice sau efecte asupra fertilităţii. O viteză crescută a absorbţiei a fost observată la doze foarte mari.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Clorură de sodiu
Acid clorhidric diluat sau hidroxid de sodiu sub formă de soluţie 10% pentru reglarea pH-ului
Apă pentru preparate injectabile.
6.2 Incompatibilităţi
Deoarece până în prezent nu se cunosc incompatibilităţi, nu se recomandă amestecarea cu alte medicamente sau soluţii perfuzabile cu excepţia celor menţionate la pct. 4.2.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
După diluare, medicamentul se administrează imediat.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 5 fiole din sticlă incoloră a câte 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare
Fără cerinţe speciale.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Terapia SA
Str. Fabricii nr. 124, Cluj-Napoca
România